北京许多医院已经新冠病人满额，石家庄也是如此，新十条还没发布就莫名其妙的全面开放，结果防疫全面溃败。广州也一样，大面积阳性已经确认，河南ICU跟呼吸机全部告急，地方医院已经不再区分阳性区和阴性区。冬季冷空气导致传播速度大大提升，医院医护人员大面积减员。
北京某医院院长的内部会议发言认为100%感染率必然发生，未来两周之内不感染最关键。
不奇怪主张躺平的网红张文宏出来免责自己了。之前发表医学专文吹嘘“新冠躺平完全可控，98%感染者无症状，危重症率是零”的张文宏突然变调，摇身一变成了“抓紧保护老年人”、“感染高峰期马上来临”的吹哨人。
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［ “我们即将走出这次疫情已成定局，这个趋势不会再逆转。” 12月17日，在2022年中美临床微生物学与感染病学高端论坛上，国家传染病医学中心、复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏教授表示，在现阶段感染高峰期马上来临之际，对老年人要有非常好的保护。
“如果老人没有打过疫苗，应该降低他们的活动度，出来的时候一定要戴口罩。而去见老年人的时候，也要戴好口罩再去。最终希望老年人能够注射疫苗，有更好的药物能够去保护他们。”
“当这一次的新冠疫情出现以后，我们就知道这个病毒的传播速度远远超过了流感病毒，而且人类普遍对这个病毒没有免疫力。”张文宏介绍，人类从来不以消灭一种物种来达到控制传染病的目标。所以，流感从世界上诞生以后，它跟我们人类的免疫系统逐渐达成了平衡，随着我们人类接种疫苗和普遍感染，它会与传染病维持在一定的稳态。” ］
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都阳性到这个程度了还欺骗公众说是会维持在一定的稳态？快速传染就不是稳态，稳态就不会惊呼“感染高峰期马上来临” 。
病毒不断变异，传染性不断增强，何来稳态的基础？施行群体免疫的欧洲至今都没有实现稳态，原因就在于稳态的前提是病毒停止发展，疫苗抓得住病毒，而现实是新冠病毒在不断变异。即使一路开放的美国也没人敢吹嘘会实现稳态。
张网红呼吁开放躺平之前说的可以有效控制疫情传染，安全共存，绝大多数人感染了也没症状全部被残酷现实打脸。开放躺平医院首先控制不住了，于是连忙改口说 “最终希望老年人能够注射疫苗，有更好的药物能够去保护他们。” 更好的药物在哪里？张文宏根本拿不出任何文献资料为“更好的药物”背书。
全面开放就是广泛阳性，覆水难收，把人，包括老弱病残放到疫情第一线，这时候鼓吹躺平开放的网红想起呼吁保护老年人了，这跟打破了牛奶罐子才献策说要保护牛奶一样事后诸葛亮。
三剂疫苗对老年人是保命的关键，不叫嚣躺平放开，在清零政策二十条框架下有序接种老年人等高危人群对于全国也不过需要一两个月，三剂达到95%接种率之后明年初放开就会主动得多。现在，根据北京调查，国内阳性率据评估已经超过50%，微信上也是一片“身边的人都阳了“的叹息声。未来达到100%恐怕“不是梦”。加上检测和统计分析已经全面撤销不再进行，老年人就是想找到安全的接种疫苗场所和人员都做不到。由于害怕感染，不少民众拒绝家里老年人外出接种疫苗，不知道躺平的始作俑者张文宏如何打开这个死结。我的一位朋友是警方官员，她也反复问我家中老人体质不好是否严格居家不去接种第三针接触外界环境反而更保险。
这个左右两难的境况是谁造成的，张文宏不妨说说。大家确实要高度防范，因为这位夸夸其谈的假传染病医生终于说对了一句话：“感染高峰期马上来临” 。
奥密克戎从2021年11月份出现以来，截止到2022年12月18日，已经从BA1到BA5这5个分支演变为709个亚分支，其中重组产生的病毒是72个。奥密克戎系列毒株变异一直持续下去，只要在人群当中循环复制就会发生基因组变异。开放躺平之后就无法控制病毒传播，中国只能寄希望不要出现高致死率的病毒变异。
美国德国率先发布中国新冠疫情恶化讯息同时下令关闭对华签证。与中国放弃检测相反，美国规定每个家庭都要进行检测，所有检测试剂盒由政府免费提供。美国多数州重新宣布室内口罩令。由于美国死亡人数增加，致病力更强的变种病毒可能导致更严重的后果。
国内普遍定调不要讨论躺平派的责任，对此我持反对意见，这次开放做得不明不白，毫无科学依据，一句经济运行需要就让清零政策一夜之间在全国溃败，过程完全不透明，而且丝毫没有安排经济运行的意思，结果反而凋敝了市场和经济运行，连之前运行良好的外卖服务都一下子被大面积发热的病情冲垮，这样的放开只能以莫名其妙论之。如果不追究责任，接下来的防疫和局势控制根本无法进行，何来恢复经济运行？最恨躺平派闯祸之后轻描淡写这些都是必须的代价，你们身居要职吃香喝辣最多发烧几天就恢复，那些无辜老年人承受的却是生死鬼门关，凭什么你们犯错要让无辜者用生命作为代价？
假以时日，祸害全国，致死大量名人的躺平鼓吹手张文宏必须受到惩罚，至少要有历史的评价。
诗之。
其 一
才弃清零就悸慌，自由不要宁毋亡？
晴村透日桑榆影，闹事猫冬空旷凉。
斗士何须千岁老，冲街堪顶九秋霜。
疫情到此哭该笑，鬼谷谁知也撞羊。
其 二
清零总嚷失盈利，及至投降利几何？
术有专攻真政绩，疫决生死岂兼得。
田园无悔阖家晚，松柏存看中计多。
楚客身狂肠易断，过忧似病转成魔。
其 三
中阳菡萏连天跃，玉宇蒹葭动地飞。
夜起霜风惊落叶，晓量温度绞须眉。
清零属梦三年幸，泉下无家岂是归。
犹信王师能苦战，不期谈笑解重围。
邱溱：新冠药，效果如何？
送交者: 2022年12月18日20:08:42
邱溱 流行病学从业人员
2022-12-16 07:26:17字号：A- A A+来源：
最后更新: 2022-12-16 07:26:18
【文/观察者网专栏作者 邱溱】
从阿兹夫定到辉瑞Paxlovid，随着近日国内疫情加剧，新冠特效药也受到关注和追捧。但特效药到底有多“特效”？有了新冠药就可以高枕无忧了吗？
病毒复制的机理
在分析特效药效力之前，我们先来看看新冠病毒的病理机制。毕竟知彼知己才能百战不殆。
新冠病毒是一种具有包膜的单正链RNA病毒，它由病毒RNA（遗传物质）和四种结构蛋白组成。
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新冠病毒结构示意图（作者供图）
刺突蛋白全称为spike glycoprotein，位于新冠病毒最外层，像一个个突起的“皇冠”。新冠病毒S蛋白以三聚体形态存在，每一个单体中约有1300多个氨基酸，其中300多个氨基酸构成了“受体结合结构域”（RBD），即S蛋白与人体细胞ACE2相联结的地方。
ACE2全称为血管紧张素转化酶2，在肺、心脏、肾脏和肠道广泛存在。是一种参与血压调节的蛋白，也可调节各器官的血流量。例如吃完饭后，胃部需要更多的血流量，就会增加血液供给。
刺突蛋白（Spike protein, S）主要负责与宿主细胞的受体（ACE2）结合，介导病毒的入侵。
在病毒进入宿主细胞后，会分解释放（下图中的Uncoating）出病毒RNA，病毒RNA一边进行复制（Replication），一边借助细胞器翻译合成（Translation）蛋白质。
RNA借由宿主细胞中的核糖体翻译成为两条多聚蛋白pp1a和pp1ab（半成品蛋白质，没有功能）。
这两条多聚蛋白，需要在3CL蛋白酶和PL蛋白酶作用下拆装再重组，以形成具有功能的结构蛋白。
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新冠病毒进入细胞后的反应（作者供图）
随后，蛋白质和RNA再组装（Assembly），形成新的病毒颗粒，最后再释放（Release）到细胞外。
完成复制后，一部分病毒去感染其他细胞，另一部分病毒可能从呼吸道等处释放到外界，进而感染其他个体。
几种药物对抗病毒的机理
1.辉瑞Paxlovid通过抑制病毒的蛋白酶活性，来阻断病毒在人体内的复制
冠状病毒的复制过程中，RNA先编码出一个大的多聚前体蛋白，然后在3CL蛋白酶参与下，蛋白水解产生功能蛋白。
如果能干扰3CL蛋白酶，就可以阻止病毒复制。
2.默克的莫诺拉韦（Molnupiravir）是核糖核苷类似物
莫诺拉韦在人体内转变为有抗病毒活性的物质，称之为NHC（核糖核苷类似物 β-d-N4-羟基胞苷），NHC可以进一步被体内的酶磷酸化而生成干扰病毒RNA的物质，与病毒RNA竞争性地来结合RNA聚合酶，如渗入新冠病毒RNA而导致病毒产生错误突变，最终生成不正常的病毒蛋白质，让病毒无法存活。
3.阿兹夫定是病毒逆转录酶（RT）抑制剂
该药物可以阻止病毒复制，目前是HIV用药。根据新型冠状病毒肺炎抗病毒治疗临床药学指引（更新版），该药物可治疗普通型 COVID-19 成年患者。具体副作用应当查看说明书。
4.NMT5的作用机理为，阻止病毒进入细胞
据2022年9月29日发表在《自然·化学生物学》杂志上的论文，美国斯克利普斯研究所的科学家们设计了一种名为NMT5的新药，可使新冠病毒“自断生路”。
当病毒在体内传播时，NMT5能紧密地附着在新冠病毒颗粒上；当病毒靠近ACE2来感染一个细胞时，NMT5会向受体添加一个“硝基基团”。当ACE2以这种方式被修饰时，它的结构会暂时发生变化——大约12小时，这样新冠病毒就不能再与其结合，从而避免了感染。
5.熊去氧胆酸可以降低人体细胞的ACE2表达，阻止病毒进入细胞
熊去氧胆酸（简称UDCA）即3α，7β-二羟基胆烷酸，是鹅去氧胆酸的7β-羟基差向异构体。
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熊去氧胆酸分子结构图（作者供图）
2022年12月5日，英国剑桥大学的研究人员在Nature期刊发表了一篇题为“FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2”的研究论文。
该研究显示，一种治疗肝病的药物熊去氧胆酸（UDCA）可以在一定时间内关闭人体细胞表面的一部分ACE2受体，减少了病毒进入细胞的大门。
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熊去氧胆酸减少病毒进入的原理示意图（作者供图）
理论上说，患者体内的病毒载量越高，则症状越重，关闭部分细胞通道可以显著降低病毒的复制效率。
但该药物还没有经过针对新冠的完整临床试验，盲目使用存在风险。
新药物用于抗疫的几个问题
1.药物需要经历漫长的研发周期
辉瑞Paxlovid的前体PF-00835231是2002年开始为非典研发的，由于非典疫情结束，所以停止了后续开发。在新冠疫情爆发后，又经过了一年多的研发，2021年11月，该药品才上市。
一个药物走通原理，完成后续研发至少需要2-3年的时间，再考虑到临床试验和工业化生产，需要的时间更长了。
2.药物副作用需要时间来验证
1953年，瑞士诺华制药（Novatis）的前身Ciba药厂为了开发新型抗菌药合成了沙利度胺，德国的格兰泰公司（Grunenthal）接过此药，并开始着力研究沙利度胺的镇静催眠作用，并发现其能有效的抑制孕妇晨吐。
1957年，格兰泰集团打着“无毒副作用”的旗号将“反应停”（通用名沙利度胺，化学名肽胺哌啶酮）率先推向欧洲市场，该药物一经上市就获得市场巨大反响，不到一年时间，“反应停”在日本、澳大利亚、新西兰、加拿大以及非洲、拉丁美洲等共计46个国家风靡一时，不计其数的孕妇使用该药物缓解妊娠反应。
但二十世纪六十年代，临床医生陆续发现新生儿的畸形比率异常升高，这些畸形儿多表现为四肢畸形，手和脚直接长在躯干上，形似海豹，故称为“海豹肢畸形”，即“海豹儿（seals children）”。不久，“海豹儿”相继在英国、澳大利亚、加拿大、日本，以及巴西等其它国家出现，畸形种类包括无肢、半肢、无手、无足或无指、缺耳、无眼等。
自此，不断攀升的畸形儿出生率引起了医学界的广泛重视，“反应停”的副作用也逐渐浮出水面，1961年，澳大利亚产科医生威廉·麦克布里德在《柳叶刀》杂志上发表文章，指出“反应停”可致婴儿畸形，造成婴儿四肢短小，形如海豹。
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“反应停”使大量孩子成为“海豹儿”（作者供图）
2010年一篇发表在《Science》上的论文，指出了沙利度胺的致畸机制。“沙利度胺”是一种手性药物，同时还是外消旋混合物，因此其本质上是一种左旋异构体和右旋异构体的混合物。其右旋异构体具有治疗作用，可以减轻孕妇的早期妊娠反应，但是它的手性伙伴（左旋异构体）却具有致畸性，这也正是导致海豹儿的罪魁祸首。
然而，当时的科学界尚不知如此非常相似的两个化合物在生物体内会有如此巨大的差异；而且，以当时的技术水平也无法准确辨别、分离这两种化合物。
老药已经经过长期的检验，安全性更有保障，为老药寻找新用途比直接研发新药物更加安全。
3.药物产能问题
如果某些药物只能从动物、植物为原料生产，而这些动植物还是保护动物，就会涉及到原料不足，产量受限的问题。
如果药物可以完全化学合成，则很容易大规模生产。
4.价格问题
目前受到热捧的阿兹夫定，，一瓶为330元（1mg*35片）辉瑞奈玛特韦片/利托那韦片组合包装（Paxlovid）的则高达3000元每盒，对于普通人来说，也是一笔不小的负担。
2021年，居民医保基金收入9724.48亿元，支出9296.37亿元，分别比上年增长6.7%、13.9%。
城乡居民基本医疗保险人均支出921元，如果一个药物不能足够便宜，就无法全面推广。
病毒持续进化，可能发展出耐药性
生物通过遗传、突变、自然选择不断进化，新冠病毒为正链RNA病毒，容易发生突变。
1.突变
病毒的突变（Mutation）是指基因组中核酸碱基的化学变化。在一次感染中，一个病毒要增殖上百万次，增殖过程中复制发生异常就会造成突变，可以是一个核苷酸的改变，也可为上百上千个核苷酸的缺失或易位。
突变是概率事件。新冠属于RNA病毒，RNA病毒不稳定，病毒复制中的自然突变率0.0001～0.000001。
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各类病毒的突变率，其中RNA病毒属突变率较高的一类（作者供图）
基因决定性状，大部分突变让病毒失活，少量突变会让病毒活下来并具备新特性。新特性有的可以帮助病毒取得传播优势，有的会带来劣势。
2.疫情发展时间越长，新冠病毒的基因组越丰富
下图为新冠进化树，可见随着时间的推移，新冠基因组越来越丰富。
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新冠进化树（作者供图）
目前病毒突变很快，BA.1一年可以突变7次左右。
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已有多种新冠毒株具备耐药性（作者供图）
3.选择压（自然选择）的概念
选择压是进化生态学中的概念，指外界环境施加给物种演化方向的压力，不同的外在压力导致物种向不同方向演化。
假如：一个基因的选择压为0.001（可以理解为每1000个个体会多死亡1个），那么一个频率为0.001%的显性基因只要16100个世代就可增加到99%的频率。
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选择压对物种进化的影响（作者供图）
病毒进化过程中，抗体充当主要选择压，将老毒株逐渐淘汰掉，留下具备免疫突破能力的新毒株。
由于大量感染人群存在，病毒基因组已经高度丰富，产生某种耐药毒株的概率很大。如果普遍使用某种药物，药物会构成选择压，会将有耐药性的毒株筛选出来。
所以，如果在不能清零的环境下大量使用某种药物，新突变毒株可以让药效显著下降。
如果能够清零，则突变出的耐药毒株可以被完全“闷死”，无法继续传播，药物在下次疫情中依旧有效。
用药注意事项
1.严禁超说明书剂量使用
有些患者发烧后着急退烧，试图通过增加药量来加速发挥药效，这是错误的。过量服用退烧药可能导致内出血、肝脏损害、肾脏损害、皮肤过敏、骨髓抑制等，有时候会很严重。
2.多种药物混合使用可能导致过量服药
多种感冒药的复方制剂含有对乙酰氨基酚，如感冒灵颗粒和维C银翘片。有的人发烧后同时使用布洛芬、乙酰氨基酚、感冒灵颗粒和维C银翘片，药物过量引发肝肾损伤。
以上药物尽量不要联合使用，选用一种即可，且一天内服用不要超过4次，每次用药间隔6小时。
3.每一种药物只能匹配特定的病情阶段
根据新型冠状病毒肺炎抗病毒治疗临床药学指引（更新版），阿兹夫定可治疗普通型COVID-19成年患者。
下图为《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》第九版规定的分型标准：
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《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》第九版规定的分型标准（作者供图）
如果病情已经发展到重症，病情的主要矛盾已经由抗病毒转移到呼吸衰竭，而重症阶段的治疗重点是纠正呼吸衰竭，避免呼吸衰减发展到多脏器衰竭。
在这个阶段，继续使用阿兹夫定等药物不能改善病情，只能就医才能妥善处置。
4.建议适量购药
近期疫情蔓延，多地也出现了抢购药品的风潮，布洛芬、泰诺等紧俏药早已抢购一空。但药物有保质期，建议适量购药，给有需要的人多留一些必要的药品。
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一些人因恐慌而过量抢购、囤积药物（作者供图）
